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[生物综合]

青蒿素结构论文刊发始末,中国科技界差点与诺奖失之交臂

一只虫子实名认证 发表于 2016-10-13 13:31 |查看: 85783|回复: 20|显示全部楼层 |阅读模式
《科学通报》刊发青蒿素结构论文的经纬
——《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》迎来发表40周年

▌作者  周程,E-mail:zhoucheng@pku.edu.cn

▌摘要  1977 年3 月,《科学通报》刊发了一篇题为《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》(“Artemisinin:A new type of sesquiterpene lactone”)的论文,首次公开了已保密多年的青蒿素化学结构研究信息。作者基于原始文献史料,考察了这篇重要论文的投稿背景和刊发过程,并揭示了其对屠呦呦荣获2015 年度诺贝尔生理学或化学奖所产生的影响。

关键词  诺贝尔奖,屠呦呦,青蒿素,化学结构,《科学通报》
Citation: 科学通报; doi: 10.1360/N972016-00683
View online: http://engine.scichina.com/doi/10.1360/N972016-00683


1977 年3 月,《科学通报》在第22 卷第3 期上刊发了一篇题为《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》的论文,首次公开了青蒿素结构研究信息。这篇论文的作者是“青蒿素结构研究协作组”,收稿日期为1976年2 月20 日。


《科学通报》是在什么背景下刊发这篇重要论文的?该论文的刊发对屠呦呦荣获2015 年度诺贝尔生理学或医学奖有何意义?此前,笔者曾在一篇专稿中提及这篇论文[1],但未能以此为主题展开深入讨论。以下,拟基于原始文献资料,从科学社会史视角对《科学通报》1977年刊发这篇论文的经纬及其对屠呦呦荣获诺贝尔科学奖的重要意义展开更进一步的考察。


1 论文投稿背景

1976 年2 月5 日,中医研究院给卫生部钱信忠副部长写了一封公函。该院在这封编号为(76)中研发字第17 号的公函中写道:


我院中药研究所和中国科学院生物物理研究所、有机化学研究所协作进行的抗疟有效单体青蒿素Ⅱ的化学结构,现已基本搞清。经过[使用]X-射线单晶衍射及化学、物理等方法,证明青蒿素为含有过氧基团的倍半萜内酯,是抗疟药物中完全新型的结构。

据文献报道,南斯拉夫也在进行青蒿的研究并已报道了一种结晶的化学结构测定(我们也得到了这种结晶,无抗疟作用)。为此,我们几个协作单位几次研究,并征求了医科院药物所等有关单位的意见,大家一致认为青蒿素结构测定结果的科学性是可靠的,应为祖国争光,抢在国外报道之前发出去。初步考虑以简报形式在《科学通报》上发表。这个想法向全国五二三办公室作了汇报,他们同意争取尽快发表。因此,我们和协作单位共同整理了一个发表稿,现送上审批。

我们初步考虑,为不引起国外探测我研究动态和药用途径,发稿拟以“青蒿素结构协作组”署名公布,不以协作单位署名发布。当否,请指示。


从这封文字比较拗口的公函中可以看出:一、时至1976 年,中医研究院仍未将青蒿素Ⅱ定名为青蒿素。二、通过《科学通报》公开青蒿素结构研究信息,是由中药研究所和中国科学院生物物理研究所、有机化学研究所三家单位协商通过,并征得项目主管机构“五二三”办公室同意的。三、目的是“为祖国争光,抢在国外报道之前发出去”。之所以要及早把论文发出去,是因为“南斯拉夫也在进行青蒿的研究并已报道了一种结晶的化学结构测定”。四、至于保密问题,拟采取两条措施,一是不以协作单位署名发布,而是以“青蒿素结构协作组”的名义发。这样,国外机构即使想进一步了解相关研究信息也找不到打听对象。二是在论文中只介绍青蒿素的化学结构,不触及青蒿素的抗疟用途。这样,国外机构即使想基于青蒿素这样新型结构开展合成研究,短期内也搞不清楚它的药用价值。


这封公函提到了南斯拉夫的青蒿素结晶测定问题。实际上,当时的事态并没有中药研究所想象的那么严重。这件事情的起因是,南斯拉夫的D. Jeremic 等三位植物化学家1972 年在印度新德里召开的第八届国际天然产物化学研讨会上宣读了一份研究报告[2],声称他们从青蒿中分离出一种新型倍半萜内酯化合物,其分子式为C15H22O5,分子量是282。这与中方分析青蒿素结晶得出的结论完全相同。不过,这几位植物化学家当时排错了化学结构[3]。


中药研究所很快就捕捉到这一重要信息。尽管对南斯拉夫科学家所言的结晶进行研究后发现其并无抗疟作用,但是对方继续将研究推进下去的话,在不久的将来发现青蒿素结晶,并测出其晶体化学结构并非不可能。因此,中药研究所决定附上南斯拉夫科学家的那篇原文,经中医研究院报请卫生部批准发表青蒿素结构测定结果。


虽然中医研究院在上述17 号公函中指出,为了保密将不公开青蒿素的药用途径,但实际上这样做意义并不大,因为申请发表的这篇论文一开始就言明青蒿素是从菊科植物黄花蒿(Artemisia annua L.),也就是从中药青蒿中分离出来的[4]。而中药青蒿具有抗疟功效在当时乃公开的秘密,至少有三篇论文介绍了这一药用途径:一是江西省中医实验院李蔚普1954 年发表的《青蒿的抗疟疗效》[5];二是广西壮族自治区中医药研究所黄汝绍、韦用宽、周典谟1959 年发表的《用广西土常山和青蒿两药试治疟疾的临床观察》[6];三是江苏省高邮县医药科研组和卫生防疫站1975 年发表的《青蒿治疗疟疾125 例疗效观察》[7]。因此,人们很容易将青蒿素与抗疟联系到一起。


鉴于情况紧急,卫生部科教局接到中医研究院的上述请示后,当月16 日就行文批复同意。这封批复文件的编号为(76)科教字13 号。文中明确写道:“经部领导同意,在不洩[泄]密的原则下,可按附来的文稿,以简报形式,在《科学通报》上,以青蒿素结构研究协作组名义发表”。


值得注意的是,这里写的是“经部领导同意”,而非“部党组”或“部核心组”同意。部领导中当然包含了钱信忠副部长,因为中医研究院的上述请示是直接写给“钱副部长”的,钱副部长正常情况下必须表态。


获“部领导同意”后,中药研究所当即将青蒿素化学结构论文稿送达《科学通报》编辑部。《科学通报》标明该论文的收稿日期为1976 年2 月20 日。这个日期只比卫生部科教局的批复日期晚4 天。由此可见,中药研究所当时的投稿心情是何等的迫切。


2 论文刊发过程

《科学通报》编辑部收到青蒿素化学结构论文后,随即印出校样。可是,正准备付印时,《科学通报》编辑部接到卫生部科教局电话,说论文暂时不能发表,卫生部核心组还要重新研究。这样,论文发表便被拖延下来。


当时的中药研究所党委书记崔楷1977 年底基于该所业务副所长章国镇提供的报告在中医研究院科学大会上的讲话中透露,该论文校样被卫生部科教局突然抽回是因为当时的卫生部部长刘湘屏反对刊发。这篇讲话稿写道:刘湘屏“明知青蒿素结构发表,是经部核心组同意由钱信忠同志签批的,她却吵吵嚷嚷是钱信忠同志背着她干的,她强令从《科学通报》编辑部调回印好清样的稿件,蛮横不准发表”。对刘湘屏不同意发表的原因,该讲话稿一一进行了列举:一是“为什么要和外国人争呢?”;二是“这么搞,是把南斯拉夫推到帝修反那边去了!”;三是青蒿素结构的发表,是“迎合资本主义国家医药投机商的需要”;四是“迎合了没有改造好的知识分子的名利思想”。



▲ 中药研究所领导1977 年底在院科学大会上的发言稿

1976 年10 月粉碎“四人帮”后不久,刘湘屏被解职。于是,中药研究所和中国科学院有机化学研究所、生物物理研究所协商后,认为该论文应该及早发表。经与《科学通报》联系,他们也表示可以尽快安排发表,只是原稿被卫生部调走,须由卫生部退回原稿并签署意见。在这种情况下,中药研究所又行文请求中医研究院报请卫生部批准同意发表青蒿素结构,并退回原稿。



▲ 中药研究所请求发表青蒿素结构论文的报告

1977 年2 月15 日,中医研究院向卫生部报送了(77)中研发字第7 号文,并在这份请示中写道:“鉴于南斯拉夫也在研究青蒿素,并已发表了部分内容,因此,认为此文还应及早发表。我们同意这一意见,并希望去年由部抽回的原稿及早退还,以便早日发表,为国争光。”此时,中医研究院主张发表青蒿素结构论文的理由仍然是,南斯拉夫正在研究青蒿素,需要及早发表,为国争光。不过,中医研究院没有再提对青蒿素的研制单位和药用途径的信息实行严格保密一事,这是因为青蒿素的抗疟功效以及研制单位的信息此时已经部分曝光。



▲ 中医研究院(77)中研发字第7 号文

在青蒿素结构论文被卫生部收回重审期间,国内的期刊杂志至少登载了4 篇与青蒿抗疟有关的论文:一是河南省中草药治疗疟疾临床研究协作组的《青蒿粗制片治疗疟疾现症病人临床疗效初步观察》[8];二是原海南行政区寄生虫病防治研究所的《青蒿素治疗抗氯喹疟疾6例初步效果》[9];三是江苏省高邮县卫生局的《青蒿治疗间日疟51 例小结》[10];四是原海南行政区乐东县人民医院和广东中医学院海南黎苗族自治州6.26 大学疟疾研究组的《青蒿制剂治疗脑型疟疾15 例临床小结》[11]。这4 篇文章事实上已经将青蒿的抗疟功效公开了,并且还披露了部分参与青蒿抗疟研究的科研院所,譬如北京中医研究院、广东中医学院、云南药物研究所、山东药物所等单位的信息。在这种情况下,中医研究院已无必要再向卫生部强调保密问题。


卫生部收到中医研究院的上述请示后,于1977 年2 月25 日,也就是说在十天内就行文批准同意,当时的批复文件号是(77)卫科字第103 号。


值得注意的是,虽然中医研究院1977 年已在文件中将青蒿素Ⅱ更名为青蒿素,但是卫生部在1977 年的批文中仍旧使用青蒿素Ⅱ这一名称。


接到批文后,中药研究所马上就同《科学通报》取得联系。《科学通报》编辑部则于次月,亦即1977 年3 月正式刊发了这篇早在1976 年2 月就已投稿但因政治干扰而历经波折的论文:《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》。


3 论文发表意义

以“青蒿素结构研究协作组”的名义在《科学通报》1977 年第3 期上发表的《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》虽然只有一页,但它以无可辩驳的事实向国际科学共同体表明,中国学者率先发现了一种叫做青蒿素的新物质,而且测定了它的分子结构和立体结构,只是其药用价值尚待进一步研究罢了。


虽然《科学通报》上的这篇论文是以“青蒿素结构研究协作组”的名义发表的,但是中国科学院上海药物研究所李英行文指出,这篇文章的原稿实际上是由中国科学院生物物理研究所的梁丽起草的,此后中药研究所屠呦呦小组的倪慕云又在此基础上增加了一些理化数据,进行了一些补充。 不过,倪慕云曾明确说道:“实际上1975 年我们就写了这个东西。……那个是我执笔写的,我记得很清楚。” [12]显然,李英和倪慕云对谁才是执笔人一事的说法不一致,但她们都没有提供直接证据支撑。


不论文章的最初执笔人是谁,通过上述考察,可以明确得出这样的结论:中药研究所是这篇重要论文的牵头发表单位。实际上中药研究所也是青蒿素结构测定的发起者和青蒿素结晶的早期提供者[12]、[13]、[14]。既然如此,当中药研究所认定该所青蒿抗疟研究项目负责人屠呦呦是他们所从事该项研究的最大功臣时,那么将屠呦呦视作为这篇由中药研究所牵头发表的论文主要贡献者也就没有什么好争议的,除非有直接证据表明中药研究所的认定有误。更进一步,既然屠呦呦实际上是《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》这篇论文的主要贡献者,那么中国科学院有机化学研究所等单位的合作研究人员就没有理由低估屠呦呦在青蒿素结构测定过程中的重要贡献。


如众所知,诺贝尔奖评奖委员会不仅重视某项具有开创性的科学贡献实际上是由谁做出的,而且还要看这项开创性科学贡献是由谁率先按默顿所言的无私利性原则公之于世的。即使是实际上的最大贡献者,倘若没有以论文形式公开发表该项研究成果,只是为其申请了专利,也不能成为诺贝尔奖候选人[15]。因此,《科学通报》1977年发表的上述论文对屠呦呦荣获2015年度的诺贝尔奖意义非凡


虽然原海南行政区寄生虫病防治研究所1976年3月就发表了题目中含有“青蒿素”一词的论文《青蒿素治疗抗氯喹疟疾6例初步效果》,但是这篇讨论青蒿素抗疟问题的论文是在《海南卫生》上刊发的,该刊属于内部资料,不公开发行[14]。换言之,这篇文章的性质和屠呦呦1972年3月在南京召开的全国抗疟大会上的发言稿没有太大的差异。


要而言之,在全球公开发行的期刊《科学通报》上刊发的《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》堪称是中国青蒿素研究的开山之作。此后,即使有人为青蒿素抗疟研究付出了更多的心血,作出了更大的努力,也称不上是实现了从无到有的原始性突破,因此也就不可能被授予诺贝尔科学奖,因为诺贝尔科学奖只授予第一个打开通往新领域大门的人,亦即只授予作出开创性科学贡献的人。从这个意义上讲,《科学通报》上的这篇文章只拖延一年发表,没有被卫生部压住不发,乃中国科技界的一大幸事。


参考文献

1 周程:《青蒿抗疟研究信息的早期传播》,《科普研究》,2015 年第5 期,第5‐9 页。
2 Jeremic D, Jokic A, Stefanovic M. New Type of Sesquiterpenen Lactone Isolated from Artemisia annua L.Ozonide of Dihydroarteannuin, presented at the 8th International Symposium on Chemistry of Natural Products.New Delhi, 1972:222.
3 曾庆平:《青蒿素的专利与合作》,饶毅、张大庆、黎润红《呦呦有蒿——屠呦呦与青蒿素》,北京:中国科学技术出版社,2015 年,第160-166 页。
4 青蒿素结构研究协作组:《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》,《科学通报》1977 年第22 卷第3 期,第142 页。
5 李蔚普:《青蒿的抗疟疗效》,《北京中医》1954 年第3 卷第9 期,第17‐18 页。
6 黄汝绍、韦用宽、周典谟:《用广西土常山和青蒿两药试治疟疾的临床观察》,《中医杂志》1959 年第4期,第33‐35 页。
7 江苏省高邮县医药科研组、江苏省高邮县卫生防疫站:《青蒿治疗疟疾125 例疗效观察》,《陕西新医药》1975 年第3 期,第19‐20 页。
8 河南省中草药治疗疟疾临床研究协作组:《青蒿粗制片治疗疟疾现症病人临床疗效初步观察》,《卫生防疫》(内部资料)1976 年第1 期,第44‐48 页。
9 海南行政区寄生虫病防治研究所:《青蒿素治疗抗氯喹疟疾6 例初步效果》,《海南卫生》(内部资料)1976 年第1 期,第28‐30 页。
10 高邮县卫生局:《青蒿治疗间日疟51 例小结》,《江苏医药》1976 年第4 期,第31‐32 页。
11 乐东县人民医院、广东中医学院海南黎苗族自治州6.26 大学疟疾研究组:《青蒿制剂治疗脑型疟疾15例临床小结》,《海南卫生》(内部资料)1976 年第4 期,第29‐30 页。
12 倪慕云:《北京中药所做的青蒿素的结构测定及其他工作》,李润红《“523”任务与青蒿素研发访谈录》,长沙:湖南教育出版社,2015 年第266‐284 页。
13 王满元:《青蒿素类药物的发展历史》,《自然杂志》2012 年第1 期,第44‐47 页。
14 李国桥、李英、李泽琳等《青蒿素类抗疟药》,北京:科学出版社,第7 页。
15 周程:《诺贝尔化学奖究竟应该授给谁?――MALDI 的研究发表竞争透视》,《科学技术哲学研究》2009 年第5 期,第69‐75 页。

参考材料(文中脚注按顺序整理)

中医研究院:《关于发表青蒿素Ⅱ结构测定问题》,(76)中研发字第17 号,1976 年2 月5 日。
山东省黄花蒿研究协作组:《黄花蒿抗疟有效成分的筛选研究》,1978 年11 月,内部影印资料。
中医研究院:《报请发表青蒿素结构,并请退回原稿》,(77)中研发字第7 号,1977 年2 月15 日。
崔楷:《青蒿研究在同“四人帮”斗争中进行》,中医研究院科学大会经验交流材料,1977 年12 月,内部影印资料。
中药研究所:《关于青蒿素结构发表的请示报告》,1977 年2 月5 日,内部影印资料。
卫生部:《函复青蒿素Ⅱ化学结构公开发表问题》,(77)卫科字第103 号,1977 年2 月25 日。
李英:《青蒿素与泰奖:提名和获奖的前前后后》,《财新网》2016 年02 月23 日,http://china.caixin.com/2016‐02‐23/100911474.html
屠呦呦:《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》,在南京召开的全国抗疟大会上的发言稿,1972 年3月4 日,内部影印资料。

辑文编译4044 发表于 2016-10-13 13:32 显示全部楼层
大家都不容易!
孤山野 发表于 2016-10-13 13:34 显示全部楼层
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1084268272 发表于 2016-10-13 13:38 显示全部楼层
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Edison_yu 发表于 2016-10-13 13:46 显示全部楼层
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小木虫小木虫认证 发表于 2016-10-13 13:49 显示全部楼层
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radieh 发表于 2016-10-13 13:49 显示全部楼层
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gongjiji 发表于 2016-10-13 13:51 显示全部楼层
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ranrich2f_4 发表于 2016-10-13 13:53 显示全部楼层
以后多分享一些这样的有价值的帖子啊
ranrich2f_4 发表于 2016-10-13 13:57 显示全部楼层
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