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抗心律失常药物的近代认识

2016-11-25 20:51| 发布者: 小木虫


  关键词:心律失常药
  心律失常的临床表现差异很大,有的心律失常无临床意义,有的则影响健康并危及生命。因而要先考虑此心律失常是否需要药物治疗,如需治疗,以选用何种药物为最佳选择。要熟知所选药物的药代动力学、药效学及其对心脏电生理的影响。几乎所有抗心律失常药物,都不同程度地抑制心脏的自律性、传导性以及心脏的收缩功能,也几乎所有的抗心律失常药物都有致心律失常的副作用。到目前为止,这类药物对心肌病变,对有更严重的心脏病理状态的影响还没有足够的临床资料,当心脏功能障碍、心肌缺血、生理生化代谢紊乱时,抗心律失常药物对其的影响,要有足够的重视和认识。通过实践,逐步形成医生自己的用药经验,不同病例以不同的方案处理,即贯彻用药的个体化原则。
  抗心律失常药物的分类
  目前,最广泛应用的抗心律失常药物分类,是Vaughn Williams分类法。
  Ⅰ类药阻滞细胞钠通道,抑制心房、心室及浦肯野纤维快反应组织的传导速度。
  Ⅰ类药进一步可分为3类,Ⅰa钠通道阻滞中等速度,复极时限延长,如奎尼丁、普鲁卡因胺、双丙吡胺,Ⅰb钠通道阻滞快速,如利多卡因、美西律,Ⅰc钠通道阻滞速度缓慢,如氟卡因、普罗帕酮。
  Ⅱ类药是β-受体阻滞剂,
  Ⅲ类药延长心脏复极过程,在动作电位2、3位相阻滞钾通道,从而延长心肌组织的不应期,如胺碘酮、索他洛尔,
  Ⅳ类药阻滞钙通道,抑制窦房结、房室结的慢反应组织,如维拉帕米、地尔硫卓。上述分类有不少缺乏之处,如并未考虑自主神经系统的影响,未将对心律失常有影响的地高辛、腺苷等纳入在内。
  而且,一些药物并非只属于某一分类,如索他洛尔,既有Ⅱ类β-受体阻滞作用,又有延长动作电位的Ⅲ类药作用,而胺碘酮属Ⅲ类药,但同样也有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类药的作用。此外,单个药本身作用也不相同,右旋索他洛尔其β-受体阻滞作用很弱,而左旋药的Ⅱ、Ⅲ类作用都很明显。又如Ⅰa类普鲁卡因胺,进入体内通过肝脏代谢成N乙酰普鲁卡因胺(NAPA),具有明显的Ⅲ类药作用,而与原药的电生理作用显著不同。近年来提出了新的分类方法,Sicilian gambit分类法,使药物分类与临床的病理生理征象结合起来,但目前尚无资料认为此分类法有特殊优越性,尚需在实际应用中印证。
  抗心律失常临床试验结果的启示
  以往对抗心律失常Ⅰ类药的临床试验,其结果均不理想。如IMPACT、CAST-1、CAST-2等。IMPACT应用美西律观察心肌梗塞后病人630例,观察12个月,病死率7.6%,比安慰剂组的4.8%要高。CAST-1观察英卡因、氟卡因对2 000多例梗塞后病人≥6个/小时的室早,≤15个无症状的室速,左室EF≤40%,观察16个月后被迫停止,因为用药后其心律失常致死或心性停搏的病死率较安慰剂组高出3倍。其他心脏病的病死率也高。之后CAST-2又对莫雷西嗪进行观察,病例数1 325例,早期病死率(14天内)用药组病死率17%,安慰剂组3%,长期观察组也未见能降低病死率。CAST试验的结果给人以很大启示,用药组病死率高的原因,可能是药物在急性缺血(或其他病理状态下)时增加折返而导致心律失常而致死。Ⅰ类药对以往有梗塞史的缺血性心脏病者并不适用,而且,单纯抑制室性异位搏动也不一定能降低猝死的发生率。
  自1985年开始至1991年结束的ESVEM试验,原先是要比较有创电生理检查与动态心电图监测加运动试验,后者能更好预测药物的疗效,预测病人的预后,结果认为两者都有很大价值,但意外发现,试验的七种药物中电生理检查认为,Ⅰ类药有效之后继续服用,一年后只有5%的病人没有复发心律失常或死亡,而无创检查服用索他洛尔,于一年后有33%能继续服用此药而未发生心律失常再发及其他严重事件。
  于是,不少学者提出应放弃应用抑制钠快速通道的药物,并建议改用延长动作电位增加不应期的钾通道抑制剂。CAMIAT(加拿大)EMIAT(欧洲)学习虽未证明胺碘酮能降低梗塞后室早或心功能不全的病死率,但分层分析后发现与心律失常有关的病死率在CAMIAT降低38%,EMIAT降低35%。总结13个共6 500个病例的临床试验,胺碘酮降低病死率13%,降低猝死及与心律失常有关的病死率29%。胺碘酮除抑制钾通道外,还显示有抑制钠通道、钙拮抗以及降低交感神经对心脏的作用。而且,还有对肺、肝及甲状腺的副作用,应用时不可不慎。
  还有常用的Ⅲ类药旋太可(索他洛尔),市售为左、右旋施太可,兼有β-受体阻滞作用,而右旋(d)施太可可快速抑制晚期钾电流,其β-受体阻滞作用较弱,认为可应用于左室功能不全者,但最近发表的SWORD试验,口服d-施太可治疗有高危因素的梗塞后病人,结果在入选3 121例后被迫停止,服用施太可病死率为5.7%,而安慰剂只有3.6%。
  近年来,(JACC1997)报告施太可治疗室速及室颤的临床试验共396例,观察(34±18)个月,起始剂量80 mg,每天二次,并逐渐加量达每天480 mg,平均用量每天(465±90)mg,抑制室速 为38.1%,另为19.2%不易诱发室速,有28例(7.1%)因副作用而停药,10例(2.5%)有致心律失常。扭转型室速7例(1.8%)。1年后有89%不再发作室速,3年后为77%,1年成活率94%,3年成活率86%,认为口服d-施太可对室性心动过速安全而有效。我国有2组应用d-施太可治疗室性早搏的报道,认为安全而有效,每日剂量通常为160 mg,加量也未超过240 mg~320 mg。一组全国性协作组以d-施太可治疗阵发性房颤212例,用量从每天80 mg开始,为常用剂量的一半,能于1周内有效控制其发作达42.9%,无效病例加量后可增加其疗效,观察期3周~14周与心脏有关的副作用为2.9%,无一例发生扭转型室速。认为减少剂量仍然有效,且安全性较国外报道显著提高。
  抗心律失常药物的选择
  一、选择抗心律失常药物应先考虑的三个方面:(1)是否需要用药,即药物临床应用的适应症;(2)选用何种药物其危险/效益比最小;(3)首选药物还是非药物治疗。
  药物临床应用的适应症:(1)有明显临床症状的各种心律失常需要药物治疗,如心悸、活动后心律失常增加,伴有心绞痛、气短、呼吸困难的心律失常,出现头晕、头痛或暂时性意识丧失,一时性黑朦,伴突然出现栓塞症象的心律失常等。(2)有明显症状的心律失常通常见于器质性心脏病,但少数也可见于所谓“正常心脏”,无器质性心脏病的“正常心脏”,其定义不但是现在各项心脏检查结果均属正常,而且在长期观察中未见心脏的异常现象,因而其预后良好,判断是否是正常心脏需经严格的各项检查,例如有:(1)必须进行的检查项目:12导体表心电图、24小时动态心电图、正侧位胸部X线片检查、超声心动图、运动试验(最好活动平板),必要的生化及血液检查。(2)尽可能做的检查项目:心脏电生理检查,左右心室造影,核磁共振心脏检查,核素心室造影,冠状动脉造影,平均信号心电图,心率变异性分析,必要的血内中毒物质测定。(3)要考虑做的检查项目:心脏活体检
  查(心内膜心肌)。
  上述检查有时还需要定期例如半年至一年间的复查,因为不典型的早期扩张型心肌病,逐渐发展的伴心律失常的右室发育不全,以及缺血性心脏病,肥厚型心肌病,都有早期误诊为“正常心脏”的可能。长QT间期综合征、Brugada综合征、束支阻滞型室速、反复性发作性心动过速不在发作期,均可能漏诊而误为“正常心脏”,但只要定期复查严密观察,都可以在认真随诊中发现而获确诊。
  选用何种药物可以获得最大效益:目前多数用药是根据医生的自我经验以及从临床试验的结果中所获的信息中判断。自从CAST-1及CAST-2的临床试验发表以后,对Ⅰ药应用于器质性心脏病尤其是心梗后的室性心律失常有了一致认识,即其效益虽可减少室性心律失常的发生,但其危险是增加了病死率,因而基本上放弃了Ⅰ类药中如英卡因、氟卡因对严重心脏病人室性心律失常的应用,而对莫雷西嗪、美西律、丙吡胺、普罗帕酮等也都只应用于无严重器质性心脏病的病人,对器质性心脏病如需应用,要特别慎重,尽量采用短期少量用药,并进行严密及时的心脏监护,注意捕捉例如QT间期的延长,新近出现的心律失常尤其是室性早搏及室内传导阻滞以及注意防止和纠正低钾血症,及时处理心肌缺血,控制合并的严重高血压等,以避免发生严重副作用,已知,Ⅰ类药物增加病死率主要由于致心律失常,如QT间期≥0.55秒,QRS间期≥原有的150%,是进行停药的指征,如QT间期=0.50,QNJ=120%,都应减量或停用。
  首选药物治疗还是非药物治疗:心律失常如伴有明显症状,通常可先用药物治疗,但在下列情况下首选非药物治疗,或在应用药物无效时采用非药物治疗。(1)伴有急性血液动力学障碍如低血压、休克、急性心力衰竭,不论心室律是室性、室上性或旁路折返,均应首选电击复律。(2)伴有快速心室率,药物控制无效的房颤、房扑,如无近期动脉栓塞史,血钾不低,无洋地黄过量者,伴有心力衰竭者即刻电击复律,病情较稳定者可择期进行电击复律。(3)反复发作的恶性室性心律失常,伴有休克或室颤,电击复律后选用ICD起搏器。
  常见心律失常的药物治疗
  一、室性心律失常的药物治疗
  (一)室性早搏或非持续性室速:心肌梗塞后有频发室早或短阵室速,可应用β-受体阻滞剂,如伴有心功能低下,EF≤35%,则用胺碘酮,对胺碘酮不能耐受者如甲状腺病变,可选用索他洛尔。
  无器质性心脏病的室早,如有明显症状,可选用美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮等,如室早顽固且频发,可考虑选用胺碘酮或索他洛尔。
  (二)恶性室性心律失常:首选ICD,如无条件则可选用胺碘酮或索他洛尔。胺碘酮可用快速负荷量法,口服0.2 mg,每2小时一次,共用5~6次,总量每天1~1.2 mg,如连用三天仍无效应停用,但通常于第一天足量应用后见效,第二天改用0.2 mg,每天二次,1周后改为每天0.2 mg。上述用药是在病情虽重、但意识清楚、临床估计数小时内可口服用药者使用。如血压测不清,意识障碍者应首选电击复律,之后再选用胺碘酮0.2 mg,每天三次,3天~4天后改为0.2,每天二次。亦可选用索他洛尔,宜逐渐加量且每天剂量不宜超过320 mg,此药即使小剂量也可诱致心律失常,因而不宜用于有明显血液动力学变化、需要快速足量用药的患者。
  (三)无器质性心脏病的室速:如右束支阻滞型,电轴偏下(来自左室流出道),右束支阻滞型,电轴右偏(来自右室流出道,Ⅱ、ⅢR型,Ⅰ呈双向或小r波)的持续性室速,尽管射频消融术有很好疗效,但这些病人预后良好,根据病人的意愿,通常也都采用抗心律失常药物治疗,在疗效不佳或反复发作时才考虑介入性治疗。目前尚无此类病人应用Ⅰ类药物增加病死率的报道,但仍应避免使用英卡因、氟卡因等风险较大的药物,其他Ⅰ类及Ⅲ类药物都可选用。
  (四)持续性左室型室速(束支型或维拉帕米敏感型):室速时QRS波相对较窄(150 ms),呈右束支阻滞型,电轴左偏多见,而电轴右偏则少见,恢复窦性心律后下壁导联有复极异常所出现的ST-T波变化,发作时静注维拉帕米有效。
  (五)反复发作性单相性室速:其起源可能在右室流出道,但常于休息时发作而不像右室流出道性室速于运动时诱发,此类室速通常非持续性,发作前常有交感神经张力增高征象。其发病机制与右室流出道性室速相同,都由环磷腺苷介导的触发性机制所诱发,都见于无器质性心脏病,用药原则同(3)。
  二、室上性心律失常的药物治疗
  (一)心房颤动:控制心室率:恢复窦性心律并减少复发,预防血栓栓塞并发症是治疗心房颤动的三大原则,不同类型的房颤,有不同的处理方法。
  1.阵发性房颤:发作期可用减慢心室率的药物如西地兰静注,但起效慢,适用于有器质性心脏病及有心力衰竭征象的病人,静注地尔硫卓起效快,心功能影响较小;静注适用于心脏不大的阵发性房颤,包括孤立性或特发性房颤,但不适用已有心脏扩大的病人,其抑制心肌收缩力,突然降压等可造成病情加重。
  发作间歇期,应选用减少房颤复发的抗心律失常药物如Ⅰa、Ⅰc和Ⅲ类药,目前认为奎尼丁虽可减少房颤的复发,但可增加死亡风险,临床上较少使用。
  心脏病人的阵发性房颤如心肌梗塞后的房颤应首选胺碘酮或索他洛尔,不使用ⅠC类药物;心力衰竭时也选用胺碘酮。
  阵发性房颤如为特发性,通常与自主神经障碍有关,与交感神经有关的房颤发作常在白天,在精神紧张和兴奋时诱发,发作间期心率常增快,应加用β-受体阻滞剂。与迷走神经张力有关的房颤常在夜间发作,发作间期心率常缓慢,可适当加用茶硷类及东莨菪硷等。
  2.持续性房颤:持续数天(2天~7天)的房颤,应尽量复律,复律药物首选Ⅰc及Ⅲ类药,但复律率50%;或电击复律后用Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ类药如普罗帕酮、莫雷西嗪、索他洛尔,或小剂量胺碘酮。如复律失败,要选用药物减慢心室率和预防血栓栓塞并发症。
  3.永久性房颤:减慢心室率可选用洋地黄类、β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂(维拉帕米或地尔硫卓)。洋地黄类通过兴奋迷走神经间接作用使心室率减慢,如心室率控制不满意可加用β-受体阻滞剂或钙通道拮抗剂。危重快速心室率时可静滴地尔硫卓。永久性房颤通常复律无效,或不易维持窦性心律,有器质性心脏病如风湿性心瓣膜病、充血性心力衰竭时用华法令。
  (1)预激综合征引起的房颤:属危重症,禁用洋地黄、钙通道拮抗剂,应及时电击复律后行射频消融术,如无条件,可选用延长房室不应期的药物如普鲁卡因胺、普罗帕酮或胺碘酮。
  (2)心房扑动:药物治疗基本上同永久性房颤用药,射频消融术特别对Ⅰ型房扑疗效已有成功经验。
  (3)室上性心动过速:房室折返性心动过速和房室旁路折返性心动过速,在发作期主要采用Ⅰc、Ⅲ类药,可用快速负荷量或静脉给药,疗效不佳时应及时电击复律。并及时安排射频消融 术。此类病人由于射频消融术疗效达90%~95%以上,因而用药物预防其复发已属多余。
  抗心律失常药物疗效判定的方法
  常规体格检查是判定药物疗效的基本方法,服药后每分钟出现心律失常(早搏)数的比较是最简便的方法。通常要观察5分钟内的变化才有意义。但这种方法不能反映整体的药物疗效。
  一、体表心电图:12导联体表心电图是最常用的方法,但其临床价值只是在判定QT间期、QRS间期、PR间期、ST段及T波变化时有意义,而在判断心律失常是否被控制则有限。各种间期的测定对判断药物已足量或过量,是否已引起传导障碍和复极过程的异常极为有用,以便及时进行适当处理。
  二、动态心电图:24小时连续描记2导联或3导联心电图,能精确计算发生心律失常的性质和程度,是判断药物疗效最重要的方法。个别病人需连续48小时以上的心电图监测。现有Holter软件已能回报室性或室上性异位搏动在24小时内的总数,每小时的平均异位搏动数,以及发作心动过速的持续时间和发作次数等。用药后2周~4周复查Holter,可基本了解并判定此药是否有效,根据ESVEM试验所采用标准,病人用药前后自身对照,达到以下标准为有效。(1)室性过早搏动减少≥70%;(2)成对室早减少≥80%;(3)短阵室速消失≥90%,15次以上室速及运动时≥5次的室速完全消失。如室性早搏增加数倍以上,或出现新的快速心律失常,或由非持续性室速转为持续性室速可判断为致心律失常副作用。
  三、床边心电图监测:是ICU、CCU主要的监测方法,尤其用于急性心肌梗塞以及其他急性冠状动脉疾病。严重室速已恢复窦性心律,发生过室颤病人,至少要连续监测心电图24小时。
  四、心室晚电位:器质性心脏病如心肌梗塞后,心肌病的室性心律失常、心室晚电位常阳性。此种晚期除极的电位常在心肌病变的周围形成,有独立的预测发生室速及室颤的价值。有室性心律失常伴有昏厥史者晚电位出现率可达73%~89%,抗心律失常药物发挥疗效后晚电位通常不会消失。但晚电位消失或未出现过晚电位者室速发生昏厥或猝死者很少。
  五、心脏电生理检查:包括心脏各部位的心电图如窦房结电图,希氏束电位,各部位的有效不应期和相对不应期测定,心房内及心室内的程控刺激加早搏(1~3个早搏)以诱发心动过速,冠状窦电图、旁路电位及定位等,均是心脏电生理检查的主要范畴,但用于抗心律失常药物疗效的判断,通常作程控刺激及早搏刺激即已足够,以诱发出原有的心律失常作为判断药物是否有效的标准。因为有创伤性检查及费用较贵,目前通常不采用此法而只在有特异心电图现象,或特殊的心律失常,以及有射频消融者才需要作心脏电生理检查术。(小木虫小木虫 | 抗心律失常药物的近代认识

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